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癌新药研发生态残酷 |
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Oleg Loran医生的日常工作就是对肾癌病人进行治疗。但是，在为这些癌症病人选择治疗方案上，他并没有太多的办法。如果肾癌被早期发现，那么病人存活5年时间的几率达到60%。但是，三分之一以上的病人在被确诊时已经到了癌症晚期，病人5年存活的几率锐减至11%。
因此，当今年4月份一个用来治疗肾癌的革新产品获得批准时，Loran医生如释重负。Oncophage是个癌症疫苗，防止癌症复发的时间或可长达两年，由美国创业企业Antigenics开发。
但是，美国人恐怕没有这么幸运。Loran在莫斯科行医，而俄罗斯目前是世界上惟一一个批准Oncophage上市的国家。有关Oncophage的试验数据还没能让美国食品药品监督管理局（FDA）信服。为此，Antigenics公司必须实施另外一项临床试验，这项试验将花费8~10年的时间和5亿美元的费用，而这远远超出了Antigenics公司所能。这个例子也从另一个侧面反映出目前抗癌药开发所面临的困境。
谨慎过度的代价
自美国总统尼克松在1971年向癌症宣战以来，美国政府已经为肿瘤学研究投入了750多亿美元的资金，制药企业在这方面的投入规模更是惊人。然而，在过去30年里，癌症的死亡率仅仅下降了7%左右，其中大部分进展是在最近几年中取得的。
现在，每天仍有1,500名美国人死于癌症，美国为此每年付出2,100亿美元的代价，并且这个数额还在继续攀升。预计在今后10年里，癌症将超越心脏病，成为美国的第一大杀手。
对于这种令人失望的结果，当然可以用许多似是而非的理由解释，例如癌症的复杂性。但是，越来越多的研究人员、制药公司以及病人却将其中的一个重要原因归咎于FDA。他们抱怨说，在评价新一代抗癌药物上，FDA仍然在使用陈旧和过于严格的方法，而不是想尽一切可能的办法让病人用到疗效更好的药物。
自2005年以来，FDA批准了18个抗癌新药，其中许多新药属于突破性产品。但是，在制药公司正在研发的抗癌药物中，有数百种将永远进不了市场，因为企业开发者无法（或者不愿意）投入必要的财力和精力招募病人开展试验，以获取可以让监管部门接受的研究数据。
塔夫茨大学的一项研究发现，只有8%的实验性抗癌药物最终得到了FDA的批准，而治疗其他疾病的新药的这一比例高达20%。
审批革新裹足不前
事实上，FDA也明白存在的问题。为此，FDA在2004年大张旗鼓地宣布了一项名为“关键路径计划”（The Critical PathInitiative，CPI）的行动，要让临床试验变得更加有成效。但是，这项行动从一开始就没有得到多少资金的支撑，后来干脆杳无音讯。
在FDA外部，学术机构和制药行业的科研人员提出通过创新思路对药物开展常规评价，他们抱怨FDA过于保守，在采纳新方法上裹足不前。
FDA的小心翼翼或许有着深思熟虑的成分，毕竟万络事件引发的铺天盖地的批评声一直不绝于耳。自万络于2004年因安全性问题被迫退市之后，FDA承受着来自华盛顿的毁灭性攻击，由此新药批准数量急剧减少。
对此，批评人士认为，FDA对国会的一系列审查行动太过敏感。曾在1990~1997年担任FDA主任的David Kessler表示，对一个新药说“No”比说“Yes”容易得多，但是，FDA应当从纯粹的监管者角色中走出，实实在在地做一些可以促进公众健康的事情。
Kessler认为，FDA应该全面检讨自己在抗癌药物审批上的做法。上世纪80年代末期和90年代，FDA针对抗艾药物制定了快速审批程序，使得蛋白酶抑制剂和其他突破性抗艾药物纷纷走向市场，提高了病人获得救命药的几率。
Kessler和其他人士希望对抗癌新药采取类似的促进办法，其中包括对人体试验进行重大改革。“比如用数学模型预测药物的安全性和有效性，设定的目标数月就可达到；又如制药公司依据目标人群对药物试验结果进行分解，等等。”
这些建议是否能够通过将取决于最终的权威部门——FDA的肿瘤学药品办公室，该办公室由医学领域里最强势的人物之一Richard Pazdur负责。通常，当临床试验产生的结果模棱两可时，肿瘤学药品办公室是不会对药物放行的。
癌症疫苗成功太难
目前，有好几个癌症疫苗已经进入临床试验阶段，但迄今为止，并没有一个疫苗获得成功。
不少病人保护团体对于市场上缺乏新的抗癌药物忿忿不平。5月30日，FDA将面临由非赢利保护团体CareToLive发起的全国性抗议活动。去年，FDA拒绝批准由Dendreon公司研制的前列腺癌疫苗Provenge。FDA聘请的一个外部癌症专家小组建议批准该药，但FDA却要求生产厂家再开展另外一项临床试验，这激怒了CareToLive。
Pazdur反击指出，FDA早已允许病人使用任何实验性抗癌药物，但前提是，病人已经用完了所有的标准治疗选择。
Pazdur进一步表示，如果一个新药可以明显提高病人的生存几率，那么肯定会被批准。但是，确认这种显著的疗效异常困难。FDA希望得到抗癌药物让病人活得更长的证据（虽然FDA也会考虑其他疗效指标，比如减缓肿瘤的生长）。但是，临床试验通常只能招募到病情最严重的病人，即使药物能够发挥治疗作用，很少有病人可以多活上几个月。
这些困难并没有阻止制药行业迈开试验的步伐。目前在抗癌领域，有大约750个药物在对人体进行试验，其数量远远超过了其他疾病领域。但是，一个抗癌药物要能够得到成功开发，将需要长达15年的时间，耗资通常超过10亿美元。
这种临床试验上的无底洞对于小型生物科技企业威胁最大，也正是这些企业对FDA的怨声最高。
制药公司正在寻找各种办法自救。比如，阿斯利康已经与安德森癌症中心和其他中心合作，用每家机构所收集的大量肿瘤组织开展筛选实验，以便开展人体试验之前弄清楚药物可以抑制哪些肿瘤。
解决药物开发僵局的另外一个方法或许是适应性临床试验，比如纽约斯隆·凯特琳癌症中心的LarryNorton医生提出了一种数学模型，可预测药物具有毒性之前的最佳使用剂量。Norton相信，这个模型会让许多在临床试验中失败的药物恢复活力。
链接
癌症疫苗尴尬异国上市
Oncophage由纽约大学西奈山医学院工作的生化学家PramodSrivastava发现。这个疫苗可以治愈80%患早期癌症的老鼠，而副作用实际上几乎没有。1993年，当Srivastava推介这个疫苗时，Antigenics公司首席执行官Garo
Armen被征服了。1994年，Armen拿出25万美元资金，在几位朋友的支持下创办了Antigenics公司。
然而，随着研究的深入，该疫苗对大一些的肿瘤没有取得同样的效果，这是个不祥的预兆。不过，由于早期人体试验仍然带来了足够大的希望，Antigenics公司还是在2000年2月获准上市，并由此募集到了7250万美元的资金。几个月之后，当Antigenics公司提交审批申请时，FDA同意对该疫苗进行加速审批。Antigenics公司开始招募728名肾癌病人开展Ⅲ期临床试验。
招募病人并不是件容易的事。在美国，只有不到5%的癌症病人参加了临床试验，而美国每年被诊断患上肾癌的病人只有39,000人。为此，Antigenics公司不得不面向全球招募病人。
最终，118家癌症中心参加了这项试验，其中63家自来美国本土以外。俄罗斯开展临床试验的病人最多，有172名。
Antigenics公司花了5年时间才完成研究，然而坏消息出现了。2006年3月，公司不得不让没有达到试验标准的124名病人从试验中撤出，这是在Ⅲ期试验经常发生的问题，这直接导致最终结果缺乏显著性。至于余下的参加者，疫苗的治疗作用仅比标准疗法好一些，与FDA的要求相去甚远。由此，Antigenics公司的股价遭到了重挫。
但是，Antigenics公司的研究人员对试验数据进行了深入的挖掘。他们认定其中的一部分病人（使用Oncophage之前癌症还没有扩散）要比对照组的病人多活1.8年，而且病情没有复发。
在试验期间，更好的诊断技术已经促使一个医疗标准小组更改了对肾癌所作的定义。这种更改促成了这样一个结果：Oncophage对于早期癌症病人的治疗效果很好。由于手握这些调整后的数据，2006年5月，Antigenics公司与FDA工作人员进行了会谈。会谈的结果是，FDA要求Antigenics仅仅针对中期癌症病人再开展另外一项试验。但是，那种试验需花费10年的时间，并且Antigenics公司已经几乎弹尽粮绝。
为此，Armen开始寻找更容易接纳亚群分析结果的国家，俄罗斯成了他的选择目标，因为参与试验四分之一的研究对象就在那里。在提交申请九个半月后，俄罗斯药监部门批准了Oncophage。此后，Antigenics公司又与欧盟药监部门进行了接触，计划在今年年底向欧盟当地药监部门提交申请。
Armen表示，将利用在那些地区销售Oncophage所获取的收入，进一步对Oncophage开展试验，直到让FDA满意为止。
不过，美国的一些科学家和统计学家已经开始警告亚群分析的方法。他们表示，肿瘤的基因十分复杂，即使是在同一部位的肿瘤，一种药物对某个病人有治疗作用，但对另外一个病人可能毫无用处。 |
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